Разработка концепций, предложенных Гальтоном и Менделем, приблизила нас к пониманию механизма действия генов. Об-суждение близнецового метода выявило не только его возможности, но и ограничения, связанные с тем, что в этом случае анализ основан на сравнении фенотипов без изуче-ния действия отдельных генов. Близнецовый метод по существу сводится к измерению и количественному сравнению варьирующих признаков у близких родственников. Важно помнить, что оценки наследуемости только указывают на присущую данной популяции генетическую изменчивость, но не позволяют делать выводы о ее причинах. Подобного рода оценки ставят вопросы, но ответа на них не дают.
Напротив, подход Менделя оказался плодотворным для выяснения того, какие генетические факторы и каким образом определяют конкретный фенотип. Шаг за шагом исследователи шли к разрешению этой загадки (разд. 3.6).

Можно сказать, что первый шаг в этом направлении сделал А. Гэррод. Он раз-работал концепцию врожденных нарушений метаболизма (разд. 3.6). Позже было показано, что гены определяют структуру белков и многие распространенные наслед-ственные болезни связаны именно с дефек-тами ферментов. Введение в практику ис-следований методов анализа белков позво-лило выявлять изменчивость на уровне аминокислотных последовательностей, а после того как в 1953 г. Уотсон и Крик раскрыли структуру ДНК [1347], и был расшифрован генетический код, стало ясно, что различия в аминокислотных последова-тельностях объясняются заменами нуклео-тидов в ДНК. Механизмы регуляции действия генов у
высших организмов до сих пор не установ-лены, остается также открытым вопрос о том, каким образом активность различных генов регулируется и интегрируется в про-цессе развития и при функционировании организма как целого. Достаточно подробно разработаны и экспериментально обо-снованы модели генной регуляции у бакте-рий. Оказалось однако, что эти модели гораздо хуже объясняют регуляцию генов у высших организмов. Известно, что эука-риоты существенно отличаются от бактерий по сложности организации. Неудивительно поэтому, что сложившиеся в ходе эволюции механизмы, обеспечивающие генную регуляцию про- и эукариот, тоже различны.

Практические аспекты генетики человека. Многие наследственные болезни человека можно удовлетворительно объяснить раз-личиями в действии отдельных генов. Дру-гую группу явлений, так называемые муль-тифакториальные заболевания, тоже в какой-то степени можно понять в рамках действия отдельных генов (разд. 3.7). Еще один большой класс составляют синдромы, обусловленные численными или структур-ными хромосомными аберрациями. Их объяснить в терминах действия отдельных генов невозможно. Понять механизм этой группы заболеваний-наиболее сложная проблема генетики человека.

Изучение нормальных вариантов и ано-малий, развитие которых контролируется отдельными генами, очень полезно для все-стороннего анализа нормальных функций. С другой стороны, раскрытие механизма взаимосвязи генотипа и фенотипа при синдромах, обусловленных хромосомными аберрациями, позволит углубить наши представления^ о генетической регуляции нормального эмбрионального развития. Как уже упоминалось в разд.3.б.1,генетический анализ можно проводить на разных уровнях. Для изучения наследственных дефектов использовали методы биохимии и молекулярной биологии. Подобные ис-следования помогли установить биологи-ческие механизмы, действующие на трех разных уровнях: на собственно генном (на уровне последовательности нуклеотидов), на уровне белкового продукта гена и отчасти на качественном фенотипическом уровне. В ходе этих исследований выявлены разнообразные функциональные нарушения и, кроме того, получено много фактов,
расширяющих наше представление о норме. В табл. 4.1 приводятся типы генетических дефектов и примеры наследственных заболеваний, при которых эти дефекты изу-чались. Некоторые заболевания [например, гемоглобинопатии (30670) и гемофилии (30690)] изучены на всех трех уровнях. Однако в большинстве других случаев ме-ханизмы, лежащие в основе патологических состояний, удалось установить только на уровне белкового продукта гена (второй уровень) или на уровне нарушения функции клетки или органа (третий уровень).Дальнейшее изложение будет главным образом посвящено анализу действия гена на уровне белкового продукта, что позволяет идентифицировать нарушения на уровне транскрипции ДНК. Мы обсудим различные механизмы доминантного действия генов и вопросы генной регуляции. На всех уровнях будут рассмотрены области практического применения и теоретические аспекты медицинской диагностики.