Развитие половых признаков. Формирование половых признаков у человека - один из аспектов его развития, изученный относи-тельно хорошо. Эта область представляет собой пример удачного сочетания теории, наблюдений непосредственно на человеке и экспериментов на животных. Теория под-сказывала исследователям направления экс-периментов, которые в свою очередь позво-ляли усовершенствовать саму теорию. На-блюдения генетических аномалий определе-ния пола у человека тоже способствовали развитию теории и, кроме того, указывали на необходимость новых экспериментов.

Принято различать четыре уровня по-ловой дифференцировки:
1) хромосомное определение пола (46 XX или 46 XY);
2) определение пола на уровне гонад (яич-ники или семенники);
3) фенотипическое определение пола (жен-ский или мужской; внешние половые признаки);
4) психологическое определение пола.

Четвертый уровень будет обсуждаться в разд. 8.2.2.3, первый частично уже затраги-вался в разд. 2.2.3. Как отмечалось, анализ аутосомных аберраций, несмотря на его несомненную важность для понимания механизмов нормального развития и его нарушений, до сих пор не позволил выяснить ничего конкретного о механизмах развития. С другой стороны, анализ нарушения числа и структуры половых хромосом дал очень много ценной информации не только о хромосомном определении пола (1-й уровень), но также об определении пола на уровне гонад и фенотипа (уровни 2 и 3, см. ниже и [1068а]). Зачатки гонад у ранних эмбрионов (до 5-й или 6-й недели) не различаются у разных полов и не содержат клеток зародышевого пути. Первичные клетки зародышевого пути у человека можно обнаружить на 3-й неделе эмбрионального развития в эктодерме желточного мешка. Затем под влиянием хемотаксичес-ких сигналов они мигрируют в гонады. Эта миграция не зависит от пола; в соответст-вующих экспериментальных системах жен-ские половые клетки мигрируют в мужские гонады и наоборот. Зачатки гонад могут развиваться в яичники или семенники (уро-вень 2). В норме направление развития определяется наличием Y-хромосомы; мужские гонады развиваются, если имеется одна Y-хромосома, независимо от числа Х-хро-мосом. Согласно современным данным, это развитие зависит от H-Y-антигена.

Y-хромосома и H-Y-антиген. Эйчвальд и Силмсер в 1955 г. описали у мыши транс-плантационный антиген, контролируемый Y-хромосомой (разд. 3.1.4) [643]. Лишь зна-чительно позднее стало понятным его зна-чение для определения пола и особенно для дифференцировки мужских гонад [1248; 1249; 1341; 1343; 1342]. В настоящее время H-Y-антиген, определяющий пол, обнаружен у нескольких видов. По-видимому, его секретируют мужские первичные клетки за-родышевого пути. Как только эти клетки попадают в зачатки гонад, начинается диф-ференцировка семенников. Этот вывод в значительной степени основан на изучении случаев отклонений в развитии пола, на-пример у фримартин (т. е. коров генетически женского пола, у которых гонады превратились в семенники в результате того, что некоторое количество клеток близнеца мужского пола транспортировалось через общую кровеносную систему в гонады женского эмбриона). В настоящее время получены экспериментальные данные в пользу того, что H-Y-рецепторы имеются на поверхности клеток гонад обоих типов.

Совместная инкубация дезинтегрирован-ной ткани семенников с H-Y-антигеном при-водит к сборке структур, напоминающих семенники. Такая сборка может быть ин-дуцирована и в случае клеток женских гонад. Если активность H-Y-антигена подавить добавлением анти-H-Y-антисыворотки, то возникают структуры, характерные для яичников. Данные, полученные в последнее время для редких случаев в определении пола (например, для мужчин с генотипом XX), удается объяснить, предположив, что H-Y-антиген кодируется не Y-хромосомой, а структурным аутосомным геном, который находится под контролем Y-хромосомы. Этот ген может быть репрессирован у всех индивидов, не имеющих Y-хромосомы; его экспрессия может быть индуцирована факторами, которые в норме определяются Y-хромосомой. Следователь-
но, возможны конститутивные мутации, при которых будет синтезироваться H-Y-ан-тиген, приводя к развитию мужского фенотипа даже в тех случаях, когда все клетки организма лишены Y-хромосомы. Возможно, однако, что произошла транслокация, в результате которой ген H-Y-антигена переместился с Y-хромосомы на аутосому. С другой стороны, H-Y-антиген обнаруживали (хотя и в низком титре) даже у женщин с синдромом Тернера (ХО), а также у ХХ-мужчин. Эти и другие наблюдения привели к выводу, что определение пола на уровне гонад может быть пороговым феноменом; для превращения зачатка гонад в семенники необходима некоторая минимальная концентрация H-Y-антигена.
В последнее время роль H-Y-антигена в формировании семенников вызывает некоторые сомнения, которые связаны с новыми наблюдениями на животных и человеке. Например, H-Y-антигены, обусловливающие реакцию отторжения трансплантата и вызывающие цитотоксический эффект, вероятно, не идентичны, поскольку у некоторых животных эти два теста дают проти-воположные результаты [1114]. Следует учесть, однако, что тест на цитотоксич-ность связан с практическими трудностями и несколько субъективен [1038].

Развитие вторичных половых признаков. Раз-витие половых признаков обусловлено диф-ференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых протоков, которые происходят из первичной почки. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы протоки атрофируются. У мужчин вольфовы протоки развиваются в се-менные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери клетки Лейдига в эмбриональных семенниках синтезируют стероидные гормоны тестостерон и 5-дигидротестостерон. В клетках Сертоли синтезируется гормон, который называют мюллеровым ингиби-рующим фактором (MIF). Эти гормоны действуют на бипотентные зачатки внешних и внутренних половых органов, прежде всего на вольфовы протоки, мюллеровы протоки и мочеполовой синус. Нормальные индивиды мужского пола развиваются, только если все эти элементы функционируют в нужное время и в надлежащем месте. При их полном отсутствии формируются женские половые признаки; таким образом, развитие женских половых признаков не требует специальных регуляторных факторов, оно в этом смысле является «конститутивным». Незначительные отклонения в работе этой системы на различных уровнях вызывают неполное развитие мужского фенотипа в организме с мужским генотипом (мужской евдогермафродитизм); анализ таких аномалий позволил получить обширную информацию о нормальной физиологии развития пола. Джост писал по этому поводу: «Становление мужского организ-ма-это длительное, нелегкое и рискован-ное предприятие, своего рода борьба про-тив имманентного стремления к женствен-ности». Известно по меньшей мере 19 раз-личных дефектов генов, аутосомно-рецес-сивных или сцепленных с Х-хромосомой, которые вызывают нарушения дифферен-цировки внешних и внутренних мужских половых признаков. Например, нарушенными могут быть и синтез андрогенов и синтез хорионического гонадотропина, могут отсутствовать рецепторы для этого гор-мона на клетках Лейдига; дефектными мо-гут оказаться и пять ферментов, участвую-щих в синтезе тестостерона. Причиной аномалий может быть и нечувствительность клеток вольфовых протоков или мочеполового синуса к тестостерону или 5-дигидро-тестостерону вследствие дефектов рецепторов.

Пути биосинтеза тестостерона и соот-ветствующие генетические блоки приведе-ны на рис. 4.73, В левой части рисунка (G, F) показаны нарушения, характерные для адреногенитальных синдромов у женщин, но не для псевдогермафродитизма у муж-чин. Нарушения, обозначенные А (наслед-ственная липоидная гиперплазия надпочечников), изучены мало; такие индивиды с мужским генотипом не только имеют женские наружные половые органы, но также страдают от сильных нарушений солевого обмена. Это справедливо и для блока В. В правой части рисунка показаны нарушения, которые вызывают псевдогермафродитизм различной степени, не сопровожда-ющийся другими проявлениями адреноге-нитального синдрома.

Особого внимания заслуживает ауто-сомно-рецессивный признак-дефект 5-а-ре-дуктазы (не показан на рис. 4.73). В норме этот фермент восстанавливает тестостерон до 5-а-дигидротестостерона в клетках мочеполового синуса. При его отсутствии развиваются нормальные мужские внутренние половые органы (семенные пузырьки, простата), а также вторичные мужские половые признаки, включая развитие мускулатуры, характер волосяного покрова и т.д., за исключением внешних половых органов, которые при поверхностном обследовании можно принять за женские. Отсюда название псевдовагинальная перинеоскроталь-ная гипоспадия (26460).

Эти дефекты ферментов встречаются редко. Существуют более частые синдро-мы, при которых андрогены не изменены, но соответствующие ткани-мишени пол-ностью или частично невосприимчивы к ним.

Синдром тестикулярной феминизации (31370) [1114]. При рождении эта аномалия никак не проявляется; больные выглядят как обычные девочки и в детском возрасте аномалию обычно удается идентифицировать, только если при паховых грыжах обнаруживаются семенники. Больные с таким синдромом имеют мужской кариотип, и мужские гонады. Термин «тестикулярная феминизация» был предложен Моррисом в 1953 г. [1220]. С наступлением половой зрелости отмечается аменорея, а в боль-шинстве случаев обращает на себя внима-ние также полное или частичное отсутствие подмышечных волос, волос в области лобка и на теле. У взрослых рост и пропорции типично женские, хотя ноги часто несколько длиннее. Молочные железы хорошо развиты. Пропорции тела таких индивидов соответствуют скорее современным представлениям о женской красоте, чем среднему телосложению, поэтому неудивительно, что больные неоднократно встречались среди манекенщиц.
Влагалище обычно укорочено и закан-чивается слепым мешком. Вместо матки часто имеются остатки мюллеровых прото-ков, а вместо фаллопиевых труб можно найти мышечно-волокнистый тяж. Семен-ники локализуются в больших половых губах, паховом канале или в брюшной по-лости, и могут содержать нормальное или даже увеличенное количество клеток Лей-дига, продуцирующих гормоны. Сперматогенез обычно отсутствует. Иногда наблюдаются злокачественные опухоли семенников.

У больных андрогены секретируются в нормальных количествах, в особенности тестостерон, и потому можно было бы ожидать нормального мужского развития. Наиболее очевидное объяснение механизма этой болезни, которое приводилось в течение многих лет, заключается в ненормальной конечной реакции органов на гормон. Недавно был обнаружен дефект рецепторов андрогенов [1359]. Это подтвердилось в различных экспериментах: например, лечение тестостероном не позволяет добиться изменений в голосе, росте бороды, гипер-трофии клитора или (у больных мышей) индукции алкогольдегидрогеназы в почках. Психологическое развитие при тестикуляр-ной феминизации происходит целиком по женскому типу. В настоящее время получены данные, указывающие, что взаимодействие андрогенов и их рецепторов влияет на развитие мозга, электроэнцефалограмму и поведение (разд. 8.2.2.3).

Многие случаи таких отклонений встре-чаются чисто случайно, однако иногда на-блюдаются семейные корреляции, при этом обнаруживается наследование от здоровых женщин и дополнительные случаи среди сестер матерей (матроклинные тетки про-бандов). Это позволяло предположить мутацию, сцепленную с Х-хромосомой. Однако, поскольку репродукция у больных полностью нарушена, не удавалось получить и окончательных доказательств сцепления с Х-хромосомой, т.е. наблюдать наследование признака от гемизиготы всеми дочерьми, но не сыновьями. Поэтому нельзя исключить ограниченного полом проявления аутосомно-доминантного гена. Однако, в 1971 г. у мыши была обнаружена мутация с очень близким фенотипом [1025], которая явно была сцеплена с Х-хромосомой. Х-хро-мосома млекопитающих остается эволю-ционно стабильной, расположенные в ней гены являются гомологичными у всех до сих пор изученных видов млекопитающих [156]. Более того, рецепторы тестостерона можно обнаружить также в фибробластах, причем гетерозиготы имеют две разные популяции фиброб ластов - нормальную и неспособную связывать тестостерон, как это предсказывалось гипотезой Лайон [985]. Таким образом, сцепление с Х-хромосомой можно считать установленным. Любопытно, что Паттерсон и Бонньер, основываясь на анализе родословных, еще в 1937 г. предполагали (тогда определение пола по генотипу было еще невозможно), что боль-ные являются генотипически мужчинами и признак либо наследуется сцепленно с Х-хромосомой, либо ограничен полом. В результате новых мутаций могут появляться спорадические случаи, давление отбора в этом случае довольно значительное, больные бесплодны, поэтому можно ожидать обнаружения многочисленных новых мута-ций (разд. 5.1.3).

Генетическая гетерогенность Полипептид-ные гормоны, такие как инсулин, связыва-ются с рецепторами, расположенными на мембранах клеток-мишеней (разд 3 8 14) С другой стороны, стероидные гормоны, как например, тестостерон, после проникновения в клетку путем диффузии связываются с цитоплазматическими рецепторами. На рис. 4.74 показан путь тестостерона и дигидротестерона в клетке, начиная со свя-зывания с цитоплазматическим 8Б-рецепто-ром, через 48-рецепторный комплекс к 5S-рецепторному комплексу, который транс-портируется в ядро. Большинство мутаций, приводящих к тестикулярной феминизации, затрагивают 8S-peuemop. Вполне вероятно, что мутантными могут быть 4S- и 58-комплексы. Действительно, зарегистрированы случаи тестикулярной феминизации, при которых 88-рецептор нормален. Кроме того, известны больные с неполной тестикулярной феминизацией, для которых характерно наличие интерсексуальных гениталий. При этом 88-рецепторы, хотя и обнаруживаются, но в меньшем количестве.

Мы коснулись лишь немногих генети-ческих нарушений определения пола у мужчин. Известно много других, которые согласуются с теоретической концепцией становления пола и благодаря которым мы составили себе представления об этом процессе. Даже у фенотипически нормальных мужчин иногда встречаются генетические дефекты, вызывающие стерильность, например, нарушение формирования из половых клеток жизнеспособных сперматозоидов [1032].