Обнаружение дефектов ферментов. Анализ ферментативных нарушений у человека по-зволяет сделать несколько выводов. Чтобы дефект фермента можно было обнаружить, он должен проявляться в клетках крови или в культуре фибробластов. Более того, этот дефект должен приводить к четким клини-ческим симптомам или к изменениям, вы-являемым при обычном обследовании (на-пример, выделение необычных метаболитов с мочой). Врожденное нарушение с неспецифическими симптомами, которое не сопровождается легко регистрируемыми биохимическими отклонениями, не может быть обнаружено.

Значение ферментативных дефектов для прояснения метаболических путей. Не слож-но обнаружить ферментативное нарушение, если уже известен тот метаболический путь, в котором этот фермент принимает участие. В некоторых случаях, наоборот, анализ ферментативных дефектов проливает свет на неизвестный еще метаболический путь, который трудно исследовать другим спосо-бом. Ярким примером могут служить му-кополисахаридозы.

Характеристика мутаций, обусловливающих ферментативные нарушения у человека. Известно, что во многих случаях дефектные ферменты у человека сохраняют некоторую остаточную активность. Как правило, мутантный белок бывает изменен качественно. Например, он может превра-титься в перекрестно-реагирующий материал (ПРМ), могут измениться его кинетические и другие характеристики. Эти данные свидетельствуют о том, что изменения белков происходят в результате мутаций в структурных генах, поскольку регулятор-ные мутации приводили бы только к количественным изменениям ферментной актив-ности. Внутри каждого генного локуса су-ществует высокая степень генетической ге-терогенности, которая дополняет гетеро-генность локусов, контролирующих один и тот же метаболический путь.

Тип наследования: гетерозиготы. Дефекты ферментов, как правило, наследуются ре-цессивно. Гены, детерминирующие эти на-рушения, могут быть сцеплены с аутосома-ми или в некоторых случаях с Х-хромосо-мой. Активность ферментов у здоровых гетерозигот-носителей обычно вдвое меньше средней для популяции. Отсюда следует, что организм человека может прекрасно функционировать при наличии фермента, работающего в «полсилы». Этот факт указывает на существующие в принципе значительные возможности регуляции метаболических путей. Однако, если метаболический путь перегружен веществом, для утилизации которого требуется дефектный фермент, способность организма перерабатывать избыточный метаболит может быть снижена по сравнению с гомозиготами. Есть данные, свидетельствующие о том, что подобные нарушения не безразличны и для гетерозигот. Возможно, именно они-причина большей предрасположенности гетерозигот к обычным соматическим и психическим заболеваниям. В настоящее время систематические широкомасштабные обсле-дования гетерозигот по рецессивным генам, особенно в среднем и пожилом возрасте, почти не проводятся. Причина состоит в том, что с врожденными дефектами обычно имеют дело педиатры или медицинские ге-нетики с педиатрическим образованием, т.е. специалисты, не заинтересованные в эпидемиологических или популяционных исследованиях. С другой стороны, популя-ционные генетики, как правило, не вникают в биохимические тонкости.

Тот факт, что почти все дефекты фер-ментов наследуются как рецессивные при-знаки, неизбежно заставляет задуматься о биохимической основе доминантных нару-шений. Мы обсудим эту проблему в разд. 4.6. Теперь же перейдем к изложению данных о строении и генетике гемоглобинов. Именно эти данные помогли ответить на многие вопросы, связанные с дефектами ферментов, и в какой-то степени прояснили возможные механизмы менделевской до-минантности.