Рецепторы. На поверхности клеточной мембраны имеется множество рецепторов для гормонов, нейромедиаторов и лекар-ственных препаратов. Должно существо-вать множество различных мутаций, нару-шающих работу белков-рецепторов [29]. Однако к настоящему времени детально охарактеризованы лишь две группы таких мутаций.

К первой относятся те из них, которые сцеплены с Х-хромосомой и приводят либо к неспособности клеточной поверхности связывать дигидротестостерон, либо к неспособности активировать сайты связывания гормона в ядре. Другая группа мутаций затрагивает функцию связывания клетками комплекса холестерина с липопротеинами низкой плотности [29; 1107]. В кровотоке холестерин переносится главным образом липопротеинами низкой плотности (LDL-от англ. low-density lipoprotein). Для связывания таких липопротеинов на поверхности клеток и транспорта комплекса LDL - холестерин путем эндоцитоза на поверхности фибробластов и лимфоцитов имеются особые специализированные структуры: окайм-ленные пузырьки. Рецепторы LDL (В/Е-ре-цепторы) связывают только липопротеины, содержащие липопротеин В и липопротеин Е. Эндоцитоз с участием рецепторов представляет собой универсальный механизм транспорта крупных молекул в клетку (для каждого типа молекул существует специальный рецептор). При поглощении комплекса LDL-холестерин в клетке возрастает концентрация холестерина. Это служит сигналом к прекращению синтеза рецепторов LDL. Связывание холестерина и его транспорт внутрь клетки также ингибируются по механизму обратной связи за счет репрессии фермента HMG СоА-редук-тазы, который лимитирует скорость всего процесса. Холестерин этерифицируется ацил-СоА: холестеринацилтрансферазой (АСАТ). Природа сигналов, осуществляющих за-пуск этих плеиотропных реакций, еще не установлена.

Семейная гиперхолестеринемия [1087; 4440] (рис. 4.71). Семейная гиперхолестеринемия может быть обусловлена приблизительно десятком различных мутаций одного локу-са в 19-й хромосоме, которые влияют на работу рецепторов LDL. Эти мутации под-разделяются на несколько классов: 1) мутации, нарушающие синтез рецепторов; 2) мутации, нарушающие транспорт синтезированного рецептора на клеточную поверхность; 3) мутации, нарушающие связывание с LDL; 4) мутации, препятствующие ком-партментализации; 5) мутации, нарушающие образование кластеров рецепторов в окаймленных пузырьках. Любая из этих мутаций может вызвать тот или иной дефект или полное отсутствие рецепторной функции. Примерно 1/500 часть людей ге-терозиготна по наследственной гиперхоле-стеринемии. У таких индивидов нормальна лишь половина LDL-рецепторов, поэтому обычная скорость удаления холестерина из кровотока не достигается. Это приводит к развитию атеросклероза и сердечным приступам в сравнительно молодом возрасте. Около 50% мужчин-гетерозигот к 50 годам приобретают явные признаки ишемической болезни (разд. 3.8.14). Оказалось, однако, что у гетерозигот можно стимулировать работу нормального аллеля и добиться увеличения синтеза рецепторов LDL, вводя секвестранты желчи (например, холестерин-амин), удаляющие из кишечника желчные кислоты [593]. Этот терапевтический прием, совместно с лечением мевинолином (аналог субстрата HMG СоА-редуктазы) [722], блокирующим синтез холестерина, позволяет понизить уровень холестерина в крови и таким образом воспрепятствовать развитию ишемической болезни. Секвестранты желчи используются уже много лет и зарекомендовали себя как вполне безопасные препараты.

У гомозигот с дефектным рецептором вследствие очень высокого содержания ли-пидов рано развивается ишемическая бо-лезнь, и, как правило, они умирают в детском возрасте. Впрочем, многие так называемые гомозиготы в сущности являются гетерозиготами-компаундами, несущими две различные мутации по LDL-рецепто-рам. Тип мутации определяет степень тяжести заболевания, при полном отсутствии рецепторов LDL симптомы более тяжелые, чем при снижении числа рецепторов. Ис-тинным гомозиготам медикаментозное ле-чение не помогает, в этих случаях необхо-димы другие подходы, например шунт пор-тальной вены. В одном случае, чтобы обес-печить синтез нормальных рецепторов LDL, больному была сделана трансплантация пе-чени. Действительно, уровень LDL-холес-терина у больного снизился.

Доминантная гемолитическая анемия, выз-ванная повышенной активностью клеточной аденозиндезаминазы (25275) [1934-дефект рецептора? В одной уникальной родословной 12 из 23 родственников по материнской линии страдали тяжелым гемолизом, однако анемия была выражена слабо, поскольку гемолиз в значительной степени компенси-ровался эритропоэзом. Активность адено-зиндезаминазы в эритроцитах больных была в 45-70 раз выше нормы, а уровень АТР составлял 47% по сравнению с нормой. Уровень других нуклеотидов был понижен примерно в той же степени. Заболевание наследовалось по аутосомно-доминантно-му типу Гемолитический синдром был обусловлен, очевидно, недостатком адени-новых нуклеотидов, которые не могут синтезироваться в безъядерной клетке. Глав-ный фактор, определяющий повышенную активность аденозиндезаминазы, неизвестен, однако можно предполагать, что это мутация в мембранном рецепторе, облегчающая проникновение аденозина в клетку. Ингибиторы транспорта аденозина в клетку подавляют также и активность адено-зиндезаминазы. По аналогии с рецепторами LDL, модулирующими активность HMG СоА-редуктазы, можно допустить, что ре-цептор, участвующий в транспорте аденозина, влияет также на активность аденозиндезаминазы. При нарушении данного механизма регуляции уровень аденозинде-заминазы может возрастать.