Фенотипы клеток при хромосомных аберра-циях у человека. Биохимические исследования не позволяют сделать определенных выводов о механизмах регуляции эмбриогенеза. Вопрос можно поставить так: чем отличаются клетки, несущие хромосомные аберрации, от нормальных? Сравнительное описание фенотипов клеток могло бы пролить свет на природу нарушений развития [1179; 1181-1183]. В культуре клеток с различными хромосомными аберрациями, которые в основном получают при спонтанных абортах, анализировали клеточный цикл, морфологию клеток, а также гистохимические, иммунологические и биохимические свойства. Например, клеточная линия с трисомией 7, помимо прочих аномалий, отличается пониженной способностью формировать характерные для этого типа клеток структуры, низким уровнем синтезаколлагена и пониженной активностью кис-лой фосфатазы. В клеточном цикле G2-ne-риод вдвое превышал по длительности нормальный [1181], S-фаза была укорочена [1179]. Другой клеточный синдром описан в случае линии клеток с трисомией 14. Сниженная способность к росту и неспособ-ность формировать характерные структуры были обнаружены и в этом случае, но биохимические характеристики оказались несколько иными, например активность кислой фосфатазы была низкой, а кон-центрация полисахаридов-высокой [1182]. У трисомиков по 14-й или 9-й хромосоме клеточный цикл не отличается от нормаль-ного. Помимо упоминавшейся трисомии 7 увеличение длительности фазы G2 характерно для трисомии 21 и моносомии 21. Для трисомии 21 были исследованы некоторые другие параметры роста, при этом обнаружен ряд отклонений от нормальных эуплоидных клеток (табл. 4.29). Особенно любопытно, что фенотип трисомных клеток оказался практически нормальным [1183], поэтому нет оснований говорить о синдроме на уровне клеток.

Можно предположить, что уродства, наблюдаемые при трисомии, не связаны с заметными аномалиями самих клеток и возникают на другом уровне интеграции, вызывая плацентарную недостаточность [458].

Изучение спонтанных аборту сов. Как ука-зывалось в разд. 2.2.1, один из характерных признаков беременности с триплоидным плодом заключается в пузырном заносе плаценты. Нормальное развитие плаценты прерывается (особенно если триплоидия отцовского происхождения [1504]) до окончания сосудообразования в ворсинках, т.е. между 21 и 31 днем беременности. Как показывает гистологическое изучение три-плои дных эмбрионов [1094], развитие плода прекращается примерно в это же время. Следует помнить, что в большинстве случаев триплоидных плодов наблюдаются выкидыши, до родов такие эмбрионы доживают исключительно редко. С другой стороны, при трисомии 5 развитие амниона и органов нарушено, по-видимому, еще на более ранних стадиях развития [1180]. Эти примеры показывают, что тонкие гисто-патологические исследования эмбрионов на различных стадиях развития и при различных хромосомных аберрациях способствуют постепенному проникновению в механизмы образования уродств [1011, 1180].

Анеуплоидные мыши в качестве модели для изучения развития. Установлено, что неко-торые природные популяции мышей несут робертсоновские транслокации. У таких мышей с помощью скрещиваний удается получать трисомию и моносомию по раз-личным хромосомам. Особую известность в этом отношении приобрела «табачная» мышь [1115]. Моносомия по наименьшей, 19-й хромосоме мыши приводит к задержке деления клеток начиная со 2-го дня после оплодотворения; как правило, гибель наступает после образования бластулы. При слиянии таких эмбрионов с нормальными удается добиться выживания моносомных клеток в различных тканях, таким образом моносомия не обязательно детальна для отдельной клетки. Ген аспартат-амино-трансферазы-1, фермента, участвующего в синтезе аспартата из глутамата, находится в 19-й хромосоме. Если летальность при моносомии 19 как-то связана с недостаточностью этого фермента, в кульгуральную среду необходимо добавлять аспартат. Оказалось, что при этом клетки действи-тельно живут на два дня дольше [1070].

Возможно, трисомия по 16-й хромосоме у мышей хотя бы в некоторых аспектах мо-жет служить экспериментальной моделью трисомии-21 у человека, поскольку эти хромосомы частично гомологичны. Фенотипические аномалии, обусловленные хромосомными аберрациями, и регуляция активности генов. Регуляция активности генов в эмбриональном развитии предпо-лагает определенное количественное равновесие продуктов генов, находящихся в разных хромосомах. Эти продукты могут быть ферментами или структурными белками или иметь регуляторную функцию, например могут репрессировать другие гены. Логично предположить, что дисбаланс в количестве генетического материала приведет к нарушениям во взаимодействии генов и, кроме того, повлияет на механизм регуляции эмбрионального развития. В связи с этим отметим, что триплоидия практически не приводит к крупным дефектам на уровне клеток. Нарушение развития при триплои-дии является специфической аномалией плаценты (пузырный занос), которая приводит к подавлению газообмена и вызывает неспецифическое голодание плода. При три-плоидии относительное количество материала хромосом не изменяется. С другой стороны, при трисомии часть генетического материала присутствует в большем количестве. Если для нормальной регуляции требуется взаимодействие продуктов генов разных хромосом (именно так предполагается, например, в модели Дэвидсона и Бриттена [1019]), то нарушений развития на уровне клеток следует ожидать как раз при трисомии и моносомии, но не при триплоидии.

Для изучения механизмов этих анома-лий необходимо систематическое сравнение всех этапов биосинтеза белков и метаболизма в нормальных и аберрантных клетках. Подобные исследования помогут значительно продвинуть наше понимание как нормального эмбрионального развития, так и его нарушений.