Кофакторы ферментов. Активность многих ферментов зависит от присутствия молекул небелковой природы -кофакторов. В их роли могут выступать простые ионы, например Mg2"1, или органические соединения. Если кофактор представляет собой сложное соединение, его называют коферментом. Предшественники кофермен-тов (витамины) потребляются с пищей. Как правило, витамины участвуют во многих ферментативных реакциях, и их недостаток в пище вызывает в организме состояние, называемое авитаминозом.

Ослабление функции кофермента может быть связано и с генетическими дефектами поглощения и утилизации витаминов (рис. 4.18). Известно, что витамины всасываются в кишечнике, транспортируются в клетки, где попадают в специфические органеллы. Именно там происходит превращение в кофермент, который в свою очередь должен соединиться с апофер-ментом с образованием холофермента. Любой из этих этапов может быть нарушен в результате мутации. Механизм погло-щения детально изучен для витамина В12 (кобаламина) и фолиевой кислоты; для обоих описаны нарушения транспорта и синтеза кофермента.

Зависимость от фолиевой кислоты (22903, 24930, 22905): нарушение транспорта и синтеза кофермента. Молекула фолиевой кислоты построена из трех компонентов-птеринового кольца, парааминобензойной кислоты и глутаминовой кислоты (рис. 4.19). Фолиевая кислота обычно присутствует в различных продуктах питания в достаточных количествах. Известно пять кофер-ментных форм фолата. Все они участвуют в переносе группировок с одним атомом углерода при синтезе нуклеотидов, метио-нина, глутаминовой кислоты и серина. Основные этапы поглощения и синтеза метиленовый мостик между 5-м и 10-м атомами азота ТГФ с образованием ЛГ5,]у10-метил-ТТФ, который восстанав-ливается до ]У5-метил-ТГФ. 2. ТГФ может превращаться также в N5,Лг10-метил-ТГФ -предшественник фор-ми льной формы кофермента. Формальная и метильная формы кофермента необходимы для ряда реакций переноса группировок с одним атомом углерода при синтезе пуринов, пиримидинов и метионина, а также для циклических превращений производных самой фолиевой кислоты.

Описано по меньшей мере пять наслед-ственных патологических состояний, свя-занных с недостаточностью транспортных механизмов или механизмов образования коферментов (табл. 4.8). Часть из них ха-рактеризуются грубым нарушением функ-ций центральной нервной системы, в том числе умственной отсталостью, в двух слу-чаях наблюдается мега л областная анемия. Общее их свойство заключается в возможности успешного лечения при своевременной постановке диагноза. Например, при нарушении всасывания в кишечнике потребность в фолиевой кислоте не повышена, этот дефект корректируется внутри-мышечными инъекциями витамина. В трех из четырех известных случаев дефектов ферментов при увеличении количества потребляемой фолиевой кислоты болезнь протекала легче. Однако диагноз был поставлен слишком поздно, поэтому не-ясно, можно ли предотвратить нарушения центральной нервной системы, если начать лечение достаточно рано.

Вероятно, аномально низкое поглоще-ние или снижение синтеза кофермента ока-зывают влияние одновременно на многие ферменты, именно на те, для работы кото-рых необходим этот кофермент. С другой стороны, недостаточность на последнем этапе, когда нарушена способность апо-фермента, связываясь с коферментом, образовывать холофермент, должна при-водить к дефекту только одного фермента. Такие нарушения подобны обычным слу-чаям ферментативной недостаточности, рассмотренным ранее.

Зависимость от пиридоксина (витамина В6) (26610). Молекула витамина В6 пред-ставляет собой замещенное пиридиновое кольцо. Известно несколько природных форм витамина В6, которые содержатся в самых различных пищевых продуктах (рис. 4.20). Попадая в клетки, предшественники фосфорилируются специфической киназой до пиридоксаль-5-фосфата или пиридоксамин-5-фосфата. Эти фосфорили-рованные производные играют роль коферментов в многочисленных реакциях биосинтеза аминокислот, гликогена, а также жирных кислот с малой длиной цепи. В табл. 4.9 перечислено шесть наследственных патологий, связанных с генетически обусловленной недостаточностью витамина В6. Во всех этих случаях для биохимического и (или) клинического эффекта требуются дозы витамина Вб, которые превышают физиологические в 5-50 раз.

В первой строке табл. 4.9 описывается патология, впервые обнаруженная у двух сибсов. Они страдали от припадков, которые не удавалось снять противоэпилеп-тическими препаратами. Судороги, однако, проходили при парентеральном введении высоких доз пиридоксина, которые необходимо было поддерживать у таких больных для предупреждения припадков [182].

В настоящее время обнаружено большое число подобных случаев. Установлено, что заболевание обусловлено нарушением глу-таматдекарбоксилазы.

Аналогичные результаты получены при цистатионинурии и ксантуроацидурии, С другой стороны, в многочисленных случаях гомоцистинурии (23620), вследствие недостаточности цистатионин-синтазы чув-ствительность к витамину В6 не удается объяснить мутацией, изменяющей сродство к коферменту. Точный механизм взаимо-действия при этом заболевании остается неизвестным [182].

Помимо упомянутых выше, описан ряд случаев, при которых высокие дозы вита-мина вызывали улучшение клинического и биохимического состояния больных. Даль-нейший анализ этой группы заболеваний должен прояснить механизмы связывания коферментов и их действия и представляет поэтому теоретический интерес. Важен он и для медицинской практики, поскольку подобные патологические состояния под-даются лечению высокими дозами вита-минов.

Существует мнение, что эта концепция, обоснованная на примере немногочислен-ных редких врожденных нарушений мета-болизма, применима и к ряду широко распространенных заболеваний, в частности к шизофрении. Так, согласно новому направлению в психиатрии, известному под названием «ортомолекулярная психиатрия», шизофрения обусловлена витаминной недостаточностью и положительного эффекта при лечении можно достичь, вводя высокие дозы никотиновой кислоты. Научное обоснование этого утверждения, в настоящее время практически отсутствует.