Порфирия (17600) [1282; 1217] - понижение ферментативной активности. Установлено, что различные варианты доминантной порфирии (табл. 4.25) являются следствием ферментативных дефектов на определенных этапах биосинтеза гема или порфири-на. В каждом конкретном случае фермента-тивная активность составляла около 50% нормальной, как у обычных гетерозигот.Патофизиология этой группы заболеваний изучена на примере острой перемежающейся порфирии. Многие больные, у которых понижена активность порфобилиноген-де-заминазы, не страдают характерными для порфирии болями в области живота и ней-ропатией. Появление этих симптомов наблюдается при повышенной активности синтетазы 5-аминолевуленовой кислоты (АЛК), первого фермента на пути биосинтеза порфирина, который определяет скорость всего процесса. Существовало мнение, что первичным нарушением при острой перемежающейся порфирии является как раз нарушение регуляции, приводящее к избыточному синтезу этого фермента. Биосинтез синтетазы АЛК индуцируется многими препаратами, например барбиту-ратом, стероидными гормонами и т.д., и в норме репрессируется конечным продуктом синтеза -гемом. Последний этап биосинтеза гема катализируется ферментом уропор-фириноген-синтетазой. При острой перемежающейся порфирии уровень фермента понижен, что приводит к снижению синтеза гема и в свою очередь к повышению активности АЛК-синтетазы. Вдвое сниженная активность фермента в этом случае недостаточна для нормального функционирования всей цепи биосинтеза, особенно в условиях стимуляции препаратами типа барбитуратов. В отличие от многих других ферментативных нарушений при острой перемежающейся порфирии мутация нарушает реакцию, которая играет ключевую роль во всем биосинтетическом пути.

Вполне возможно, что другие химиче-ские агенты и метаболиты также способны влиять на этот путь биосинтеза. Такое до-пущение делает понятным тот факт, что лишь у некоторых людей с пониженным уровнем фермента развиваются симптомы заболевания. Кроме того, сам принцип реп-рессии используется для терапии заболева-ния. Больным вводят гематин, который служит источником гема и ингибирует АЛК-синтетазу. Было показано, что сниже-ние активности АЛК-синтетазы коррели-рует с улучшением состояния больных.

Повышенная ферментативная активность при подагре. При довольно редко ветре-чающейся доминантной разновидности по-дагры наблюдается повышение активности фосфорибозил-пирофосфат—трансферазы. Это связано со структурным изменением в молекуле фермента [990]. Аномальный фермент отличается от нормального по иммунологическим и электрофоретическим характеристикам. Вполне возможно, что первичное нарушение затрагивает непосредственно структуру фермента.